文 | 菠萝
（一）
最近，2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会正在德国举行，公布了不少最新的抗癌药研究结果，有些还同步发表在了顶尖学术杂志上。我最近会挑一些介绍给大家。
今天要聊是HER2基因突变的肺癌和它的新靶向药。
在中国，肺癌一直都是我们的“头号敌人”。它发病人数和死亡人数都高居第一，每年有超过100万新诊断患者。正因为它的重要性，肺癌一直都是抗癌新药研发最热门，也是成果最多的领域。
在精准医疗的理念指导下，肺癌治疗已经发生了翻天覆地的变化。科学家们通过基因检测，找到了多个肺癌的“驱动基因”：比如EGFR、ALK等，它们突变是刺激肺癌生长的关键。为了针对这些突变，科学家开发出了对应的“靶向药”，绝大多数都是口服，一旦吃下去，就可以按下肿瘤生长的“刹车”，比起化疗，它们效果更好，而且副作用更小。
跑得最快的EGFR和ALK的靶向药，因为患者数量大，受到关注多，已经从第一代迭代到了第三代，甚至第四代药物都进入了临床。很多晚期患者现在都可以靠口服药，高质量带瘤生存超过五年。
展开剩余84%但有一些突变比例更低，相对小众的基因就稍微滞后一些。好消息是，这些精准医学的“漏网之鱼”，最近也被捞起来了。
比如，针对HER2基因突变的靶向药就有了不错的进展，最具代表性的两个，一个是刚在国内上市的宗艾替尼（Zongertinib），另一个是这几天在《新英格兰医学杂志》公布最新研究结果的Sevabertinib。
它们俩都是针对HER2激活突变的靶向药，大家以后应该都会逐渐熟悉。
（二）
HER2 这个名字大家应该不陌生，它是乳腺癌治疗的一个“明星靶点”，20%左右患者有HER2基因的扩增，针对HER2的曲妥珠单抗是最经典的药物。
但在肺癌中，HER2基因突变不一样，通常并不是扩增，而是激活的点突变（最常见的一类叫“20号外显子插入”），这类突变对曲妥珠单抗并不敏感。加上相对比较罕见，只发生在2%~4%的非小细胞肺癌患者身上，因此市场吸引力没那么大，研究也更难做，导致它新药比较落后，很久都没有出现像EGFR或者ALK那样，专门针对HER2突变的口服靶向药获批。
因为缺乏靶向药，所以对于HER2突变非小细胞肺癌，常用一线标准疗法是化疗，或者化疗+免疫，效果并不理想。因为这个未满足的需求，虽然不算最热门的靶点，但长期以来，一直有科学家在努力开发针对HER2突变的口服靶向药，希望来填补这个空白。
首先是针对HER2的抗体偶联药物德曲妥珠单抗取得成功，在HER2突变肺癌中展现了疗效，算是开启了这个群体靶向精准治疗序幕。但它也有一些局限，包括有间质性肺病这样需要注意的副作用，同时它是注射药物，无法替代口服靶向药的便利性。
还好没等多久，口服的新一代HER2靶向药就冲线了。
第一个获批的是宗艾替尼（Zongertinib），它今年8月份刚在美国和中国都获批上市，用于已经用过别的治疗后耐药的HER2激活突变非小细胞肺癌患者。
在临床研究中，针对用过化疗，但没有用过别的HER2靶向药的患者，客观有效率达到了75%，绝大多数患者肿瘤都显著缩小，而对同时接受过化疗和其它HER2靶向药的34名患者，客观有效率是44%。
效果确实相当不错。
这次最新发表在《新英格兰医学杂志》的数据，则把另一个几乎同步开发的HER2靶向药Sevabertinib也呈现在了大家面前。
这次公布的是它一项代号为SOHO-01的多中心早期临床研究，共纳入了200多位晚期HER2 突变的非小细胞患者。根据这些患者以往用药情况，又分成了3个不同的组：D组是用过化疗，但没有用过HER2靶向药的患者，E组是用过化疗，还用过HER2抗体偶联药物的患者，F组则是还没有接受过药物的患者。
整体来看，效果很好，绝大多数患者肿瘤都显著缩小了，尤其是没有用过其它HER2靶向药的患者。
不出意料，F组患者疗效最好，因为他们是初次接受治疗的患者，相当于把Sevabertinib作为一线疗法使用。这一组的客观缓解率，达到了71%。这意味着每10个患者中，就有7个肿瘤明显缩小。中位缓解持续时间也达到了11个月。
D组的患者用过化疗，但没有用过HER2靶向药，基本等于把Sevabertinib作为二线疗法使用。他们的效果排名第二，客观缓解率是64%，而中位缓解持续时间是9.2个月，中位无进展生存期是8.3个月。
看起来无论用于一线，还是二线，Sevabertinib都是非常有希望的。
E组患者数据看起来最差，客观缓解率只有38%，中位缓解持续时间是8.5个月，而中位无进展生存期是5.5 个月。
但这并不奇怪，因为他们不仅用过化疗，还已经用过了新型的HER2抗体偶联药物德曲妥珠单抗，属于“多线耐药”患者，治疗难度很高。
在这样的患者上取得这种数据其实带来了希望，因为它意味着肺癌的HER2靶向治疗不是“一锤子买卖”，作用机制不同的HER2靶向药，能序贯使用，用接力的办法最大程度地利用药物资源，持续控制疾病，延长患者的整体生存时间。
（三）
Sevabertinib在中国已经申请了上市，顺利的话，应该也不远了。加上已经上市的德曲妥珠单抗和宗艾替尼，很快，中国的HER2突变非小细胞肺癌患者就会同时拥有三个新型靶向药。
想想不久前，很多患者的选择还只有化疗，世界变化真的很快。
因为有了多个选择，下一步对医生来说，最有挑战的问题就是怎么安排它们的顺序。这三个药物虽然都是针对HER2靶点，都对HER2突变肺癌有效，但药物的结构，疗效和副作用都不一样，谁先谁后，确实值得探讨。更何况，除了靶向药，还有免疫药物，化疗可以选，如何排列组合，将成为下一步研究重点。
但不管怎么样，这些都是患者的福音，我们距离把HER2突变非小细胞肺癌患者的变成慢性病，又近了一步。
非小细胞肺癌，尤其是肺腺癌，是精准医疗的标杆，也是靶向药最多的一个癌种。我们现在已经有了针对EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAF、KRAS、MET、NTRK、HER2等多个驱动基因突变的创新靶向药，加上PD-1/PD-L1类免疫药物，以及双特异性抗体等更多新一代药物出现，越来越多肺癌患者都一定会迎来更高的生活质量，和更长的生存期。
致敬科学，致敬生命！
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：
2. Sevabertinib in Advanced HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2025
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